Molekulyar biologiya texnologiyasining uzluksiz rivojlanishi bilan gen mutatsiyalari va nuqsonlar va kasalliklar o'rtasidagi munosabatlar tobora chuqurroq tushunchaga ega bo'ldi.Nuklein kislotalar kasalliklarning diagnostikasi va davolashda qo'llash imkoniyatlari katta bo'lganligi sababli ko'pchilikning e'tiborini tortdi.Nuklein kislota preparatlari kasalliklarni davolash funktsiyalari bilan sun'iy ravishda sintez qilingan DNK yoki RNK bo'laklariga ishora qiladi.Bunday dorilar to'g'ridan-to'g'ri kasallik qo'zg'atuvchi maqsadli genlar yoki kasallikni keltirib chiqaruvchi maqsadli mRNKlarga ta'sir qilishi va gen darajasidagi kasalliklarni davolashda rol o'ynashi mumkin.An'anaviy kichik molekula preparatlari va antikor preparatlari bilan solishtirganda, nuklein kislota preparatlari kasallikni keltirib chiqaruvchi genlarning ildizdan ifodalanishini tartibga solishi mumkin va "alomatlarni davolash va ildiz sababini davolash" xususiyatlariga ega.Nuklein kislotali preparatlar ham yuqori samaradorlik, past toksiklik va yuqori o'ziga xoslik kabi aniq afzalliklarga ega.Birinchi nuklein kislota dori fomivirsen natriy 1998 yilda boshlanganidan beri ko'plab nuklein kislota preparatlari klinik davolash uchun tasdiqlangan.
Hozirda global bozorda mavjud bo'lgan nuklein kislota preparatlari asosan antisens nuklein kislotasi (ASO), kichik interferent RNK (siRNK) va nuklein kislota aptamerlarini o'z ichiga oladi.Nuklein kislota aptamerlaridan tashqari (ular 30 nukleotiddan oshib ketishi mumkin), nuklein kislota preparatlari odatda 12 dan 30 gacha nukleotidlardan tashkil topgan oligonükleotidlar bo'lib, ular oligonukleotid preparatlari deb ham ataladi.Bundan tashqari, miRNKlar, ribozimlar va deoksiribozimlar turli kasalliklarni davolashda katta rivojlanish qiymatini ko'rsatdi.Nuklein kislotali preparatlar bugungi kunda biomeditsinani tadqiq qilish va rivojlantirishning eng istiqbolli sohalaridan biriga aylandi.
Tasdiqlangan nuklein kislota preparatlariga misollar
Antisens nuklein kislotasi
Antisens texnologiyasi - maqsadli genlar ifodasini maxsus tartibga solish uchun organizm tomonidan sun'iy ravishda sintez qilingan yoki sintez qilingan maxsus qo'shimcha DNK yoki RNK fragmentlaridan foydalangan holda, Watson-Crick bazasini to'ldirish tamoyiliga asoslangan yangi dori ishlab chiqish texnologiyasi.Antisens nuklein kislotasi maqsadli RNKni to'ldiruvchi asosli ketma-ketlikka ega va u bilan maxsus bog'lanishi mumkin.Antisens nuklein kislotalarga odatda antisens DNK, antisens RNK va ribozimlar kiradi.Ular orasida antisens DNKning yuqori barqarorligi va arzonligi xususiyatlari tufayli antisens DNK antisens nuklein kislotasi preparatlarini joriy tadqiq qilish va qo'llashda dominant o'rinni egallaydi.
Fomivirsen natriy (savdo nomi Vitravene) Ionis Novartis tomonidan ishlab chiqilgan.1998 yil avgust oyida FDA uni immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda (asosan OITS bilan og'rigan bemorlarda) sitomegalovirus retinitini davolash uchun tasdiqladi va sotiladigan birinchi nuklein kislotali dori bo'ldi.Fomivirsen o'ziga xos mRNK (IE2) ga bog'lash orqali CMV ning qisman oqsil ifodasini inhibe qiladi va shu bilan terapevtik ta'sirga erishish uchun virusli genlarning ifodasini tartibga soladi.Biroq, bemorlar sonini sezilarli darajada kamaytirgan yuqori samarali antiretrovirus terapiyaning paydo bo'lishi sababli, 2002 va 2006 yillarda Novartis tegishli ravishda Evropa va Qo'shma Shtatlarda Fomivirsen dori-darmonlarini sotish ruxsatini bekor qildi va mahsulot bozordan to'xtatildi.
Mipomersen natriy (savdo nomi Kynamro) frantsuz Genzyme kompaniyasi tomonidan ishlab chiqilgan ASO preparatidir.2013 yil yanvar oyida FDA uni homozigotli oilaviy giperkolesterolemiyani davolash uchun tasdiqladi.Mipomersen ApoB-100 mRNK bilan bog'lanish orqali ApoB-100 oqsilining (apolipoprotein) ifodalanishini inhibe qiladi va shu bilan insonning past zichlikdagi lipoprotein xolesterini, past zichlikdagi lipoprotein va boshqa ko'rsatkichlarni sezilarli darajada kamaytiradi, ammo jigarning toksikligi kabi nojo'ya ta'sirlar tufayli, 13 dekabr kuni EMA litsenziyasi ham rad etildi. dori.
2016 yil sentyabr oyida Sarepta tomonidan Duchenne mushak distrofiyasini (DMD) davolash uchun ishlab chiqilgan Eteplirsen (savdo nomi Exon 51) FDA tomonidan tasdiqlangan.DMD bilan og'rigan bemorlar odatda tanadagi DMD genidagi mutatsiyalar tufayli funktsional anti-atrofik oqsilni ifoda eta olmaydi.Eteplirsen maxsus proteinning pre-messenger RNK (Pre-mRNK) ning 51-eksoniga bog'lanadi, ekson 51ni olib tashlaydi va ba'zi quyi oqim genlarini tiklaydi. Terapevtik ta'sirga erishish uchun distrofinning bir qismini olish uchun transkripsiya va translatsiyaning normal ifodalanishi.
Nusinersen - Spinraza tomonidan o'murtqa mushak atrofiyasini davolash uchun ishlab chiqilgan ASO preparati va FDA tomonidan 2016 yil 23 dekabrda tasdiqlangan. 2018 yilda Tegsedi tomonidan kattalardagi irsiy transtiretin amiloidozini davolash uchun ishlab chiqilgan Inotesen FDA tomonidan tasdiqlangan.2019 yilda Sarepta tomonidan Duchenne mushak distrofiyasini davolash uchun ishlab chiqilgan Golodirsen FDA tomonidan tasdiqlangan.U Eteplirsen bilan bir xil ta'sir mexanizmiga ega va uning ta'sir qilish joyi ekson 53 ga aylanadi. Xuddi shu yili Ionisand Akcea tomonidan oilaviy giperxilomikronemiyani davolash uchun birgalikda ishlab chiqilgan Volanesorsen Evropa Tibbiyot Agentligi (EMA) tomonidan tasdiqlangan.Volanesorsen apolipoprotein C-Ⅲ ishlab chiqarishni inhibe qilish orqali triglitseridlar almashinuvini tartibga soladi, ammo u trombotsitlar darajasini pasaytirishning yon ta'siriga ham ega.
Defibrotid - Jazz tomonidan ishlab chiqilgan plazmin xususiyatlariga ega oligonükleotid aralashmasi.U 90% DNK bir zanjirli DNK va 10% ikki zanjirli DNKni o'z ichiga oladi.U 2013 yilda EMA tomonidan tasdiqlangan va keyinchalik FDA tomonidan og'ir jigar venalarini davolash uchun tasdiqlangan.Okklyuziv kasallik.Defibrotid terapevtik ta'sirga erishish uchun plazmin faolligini oshirishi, plazminogen aktivatorini oshirishi, trombomodulinning yuqori regulyatsiyasini rag'batlantirishi va fon Villebrand omili va plazminogen aktivator inhibitörlerinin ekspressiyasini kamaytirishi mumkin.
siRNK
siRNK - maqsadli RNKni kesish natijasida hosil bo'lgan o'ziga xos uzunlik va ketma-ketlikka ega bo'lgan RNKning kichik bo'lagi.Ushbu siRNKlar maqsadli mRNKning degradatsiyasini keltirib chiqarishi va genlarni susaytirish effektiga erishishi mumkin.Kimyoviy kichik molekulali dorilar bilan solishtirganda, siRNA dorilarining genlarni susturuvchi ta'siri yuqori o'ziga xoslik va samaradorlikka ega.
2018-yil 11-avgustda birinchi siRNA preparati patisiran (savdo nomi Onpattro) FDA tomonidan tasdiqlangan va rasman ishga tushirilgan.Bu RNK aralashuvi texnologiyasining rivojlanish tarixidagi asosiy bosqichlardan biridir.Patisiran Alnylam va Sanofi sho''ba korxonasi Genzyme tomonidan birgalikda ishlab chiqilgan.Bu irsiy tiroksin vositachiligidagi amiloidozni davolash uchun siRNK preparati.2019 yilda givosiran (givlaari savdo nomi) FDA tomonidan kattalardagi o'tkir jigar porfiriyasini davolash uchun ikkinchi siRNK preparati sifatida tasdiqlangan.2020 yilda Alnylam bolalar va kattalarni davolash uchun I turdagi asosiy dori ishlab chiqdi.Yuqori oksaluriyali Lumasiran FDA tomonidan tasdiqlangan.2020 yil dekabr oyida Novartis va Alnylam tomonidan kattalardagi giperkolesterolemiya yoki aralash dislipidemiyani davolash uchun birgalikda ishlab chiqilgan Inclisiran EMA tomonidan tasdiqlangan.
Aptamer
Nuklein kislota aptamerlari kichik organik molekulalar, DNK, RNK, polipeptidlar yoki yuqori yaqinlik va o'ziga xoslikka ega bo'lgan oqsillar kabi turli maqsadli molekulalar bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan oligonükleotidlardir.Antikorlar bilan solishtirganda, nuklein kislota aptamerlari oddiy sintez, arzon narxlardagi va maqsadlarning keng doirasi xususiyatlariga ega va kasalliklarni tashxislash, davolash va oldini olishda dori vositalarini qo'llash uchun keng imkoniyatlarga ega.
Pegaptanib yoshga bog'liq bo'lgan makula naslini davolash uchun Valeant tomonidan ishlab chiqilgan birinchi nuklein kislota aptamer preparati bo'lib, 2004 yilda FDA tomonidan tasdiqlangan. Keyinchalik u 2006 yil yanvar va 2008 yil iyul oylarida EMA va PMDA tomonidan tasdiqlangan va bozorga chiqarilgan.Pegaptanib terapevtik ta'sirga erishish uchun fazoviy tuzilish va tomir endotelial o'sish omilining kombinatsiyasi orqali angiogenezni inhibe qiladi.O'shandan beri u shunga o'xshash Lucentis dorilari bilan raqobatga duch keldi va uning bozordagi ulushi ancha kamaydi.
Nuklein kislotasi preparatlari ajoyib shifobaxsh ta'siri va qisqa rivojlanish tsikli tufayli klinik dori va yangi dori bozorida issiq nuqtaga aylandi.Rivojlanayotgan dori sifatida u imkoniyatlarga duch kelganda qiyinchiliklarga duch keladi.Ekzogen xususiyatlaridan kelib chiqqan holda, nuklein kislotalarning o'ziga xosligi, barqarorligi va samarali etkazib berilishi oligonükleotidlarning yuqori samarali nuklein kislota preparatlariga aylanishi mumkinligini baholashning asosiy mezoniga aylandi.Maqsaddan tashqari ta'sir har doim nuklein kislotasi dorilarining asosiy nuqtasi bo'lib kelgan, uni e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi.Shu bilan birga, nuklein kislota preparatlari kasallikni keltirib chiqaruvchi genlarning ildizdan ifodalanishiga ta'sir qilishi mumkin va "asosiy sababni davolash va simptomlarni davolash" xususiyatlariga ega bo'lgan bir tayanch darajasida ketma-ketlik o'ziga xosligiga erishishi mumkin.Ko'proq va ko'proq kasalliklarning o'zgaruvchanligini hisobga olgan holda, faqat genetik davolash doimiy natijalarga erishishi mumkin.Tegishli texnologiyalarning doimiy takomillashtirilishi, takomillashtirilishi va rivojlanishi bilan antisens nuklein kislotalari, siRNK va nuklein kislota aptamerlari bilan ifodalangan nuklein kislota preparatlari kasalliklarni davolashda va farmatsevtika sanoatida yangi to'lqinni boshlaydi.
Rta'riflar:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Van Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Mening mamlakatimdagi nuklein kislotali dorilarning bozor tahlili va qarshi choralar[J].Biologik muhandislik Xitoy jurnali, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Venfey, Vu Fuxua, Chjan Zhirong, Sun Xun.Bozorda sotiladigan nuklein kislotali dorilarning farmakologiyasi bo'yicha tadqiqotlarning rivojlanishi [J].Xitoy farmatsevtika jurnali, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Vang Jun, Van Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Nuklein kislotasi bo'yicha sotiladigan dorilarning samaradorligi va tadqiqot jarayonining tahlili[J].Xitoyning yangi dorilar jurnali, 2019, 28(18): 2217-2224.
Muallif haqida: Sha Luo, xitoylik tibbiyot tadqiqot va rivojlantirish xodimi, hozirda yirik mahalliy dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqish kompaniyasida ishlaydi va yangi Xitoy dori-darmonlarini tadqiq qilish va rivojlantirishga sodiqdir.
Tegishli mahsulotlar:
Yuborilgan vaqt: 19-noyabr-2021
