Vaktsina va salomatlik konferensiyasida mutaxassislar “har bir inson insonlarga cheksiz fikrlash imkoniyatini beruvchi mRNK vaktsinalariga e’tibor qaratish kerak” deb chaqirdi.Xo'sh, mRNK vaktsinasi nima?U qanday kashf etilgan va uning amaldagi ahamiyati nimada?U butun dunyo bo'ylab avj olgan COVID-19 ga qarshi tura oladimi?Mening mamlakatim mRNK vaktsinasini muvaffaqiyatli ishlab chiqdimi?Bugun keling, mRNK vaktsinalarining o'tmishi va buguni haqida bilib olaylik.

01
mRNK vaktsinalaridagi mRNK nima?

mRNK (Messenger RNK), ya'ni messenjer RNK, DNK zanjiridan shablon sifatida transkripsiyalangan va oqsil sintezini boshqaradigan genetik ma'lumotni olib yuruvchi bir zanjirli RNK turidir.Oddiy so'z bilan aytganda, mRNK yadrodagi ikki zanjirli DNKning bir zanjirining genetik ma'lumotlarini takrorlaydi va keyin sitoplazmada oqsillarni hosil qilish uchun yadrodan chiqib ketadi.Sitoplazmada ribosomalar mRNK bo'ylab harakatlanadi, uning asoslar ketma-ketligini o'qiydi va uni tegishli aminokislotaga aylantiradi va natijada oqsil hosil qiladi (1-rasm).

1-rasm mRNK ish jarayoni

02
mRNK vaktsinasi nima va uni noyob qiladi?

mRNK vaktsinalari organizmga kasallikka xos antijenlarni kodlovchi mRNKni kiritadi va antijenlarni hosil qilish uchun xost-hujayraning oqsil sintezi mexanizmidan foydalanadi va shu bilan immun javobni ishga tushiradi.Odatda, o'ziga xos antijenlarning mRNK ketma-ketligi turli kasalliklarga ko'ra tuzilishi mumkin, yangi lipid nanotashuvchi zarrachalar orqali hujayralarga qadoqlanadi va tashiladi, so'ngra inson ribosomalarining mRNK ketma-ketligi mRNK ketma-ketligini tarjima qilish uchun kasallik antijeni oqsillarini ishlab chiqarish uchun ishlatiladi, bu esa kasallikning oldini olish uchun immun tizimining roli sifatida tan olinadi. ion (2-rasm).

Shakl 2. mRNK vaktsinasining in vivo ta'siri

Xo'sh, an'anaviy vaktsinalarga nisbatan ushbu turdagi mRNK vaktsinasining o'ziga xos xususiyati nimada?mRNK vaktsinalari eng zamonaviy uchinchi avlod vaktsinalari bo'lib, ularning barqarorligini oshirish, immunogenligini tartibga solish va yangi etkazib berish texnologiyalarini ishlab chiqish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

An'anaviy vaktsinalarning birinchi avlodi asosan inaktivlashtirilgan vaktsinalarni va eng ko'p qo'llaniladigan jonli zaiflashtirilgan vaktsinalarni o'z ichiga oladi.Faollashtirilgan vaktsinalar avval virus yoki bakteriyalarni o'stirish, so'ngra ularni issiqlik yoki kimyoviy moddalar (odatda formalin) bilan faolsizlantirishni nazarda tutadi;jonli zaiflashtirilgan vaktsinalar turli muolajalardan keyin mutatsiyaga uchragan va ularning toksikligini zaiflashtiradigan patogenlarga ishora qiladi.ammo immunogenligini saqlab qoladi.Uni tanaga emlash kasallikning paydo bo'lishiga olib kelmaydi, ammo patogen organizmda o'sishi va ko'payishi, tananing immunitet reaktsiyasini qo'zg'atishi va uzoq muddatli yoki umrbod himoyani olishda rol o'ynashi mumkin.

Yangi vaktsinalarning ikkinchi avlodi subunit vaktsinalar va rekombinant oqsilli vaktsinalarni o'z ichiga oladi.Subunit vaktsina patogen bakteriyalarning asosiy himoya immunogen komponentlaridan tashkil topgan vaktsina subunit vaktsinasi bo'lib, ya'ni kimyoviy parchalanish yoki boshqariladigan proteoliz orqali bakteriya va viruslarning maxsus oqsil tuzilishi olinadi va tekshiriladi.Immunologik faol bo'laklardan tayyorlangan vaktsinalar;rekombinant oqsil vaktsinalari turli hujayra ekspresyon tizimlarida ishlab chiqarilgan antigen rekombinant oqsillardir.

Zamonaviy vaktsinalarning uchinchi avlodi DNK vaktsinalari va mRNK vaktsinalarini o'z ichiga oladi.Bu hayvonlarning somatik hujayralariga ma'lum bir antijenik oqsilni kodlaydigan virusli gen fragmentini (DNK yoki RNK) to'g'ridan-to'g'ri kiritish (inson tanasiga vaktsina kiritish) va xost hujayralarining oqsil sintezi tizimi orqali antigenik oqsilni ishlab chiqarish, kasallikning oldini olish va davolash maqsadiga erishish uchun xostni antigenik oqsil reaktsiyasiga qarshi immunitet hosil qilishga undashdir.Ularning orasidagi farq shundaki, DNK avval mRNKga transkripsiyalanadi, so'ngra oqsil sintezlanadi, mRNK esa to'g'ridan-to'g'ri sintezlanadi.

03
mRNK vaktsinasining kashfiyot tarixi va qo'llanilishi qiymati

mRNK vaktsinalari haqida gap ketganda, mRNK vaktsinalarining paydo bo'lishi uchun mustahkam ilmiy tadqiqot poydevorini qo'ygan taniqli ayol olim Kati Karikoni eslatib o'tishimiz kerak.U o'qish paytida mRNKga tadqiqotga qiziqish bilan to'la edi.40 yildan ortiq ilmiy tadqiqot faoliyati davomida u bir necha bor muvaffaqiyatsizliklarga duch keldi, ilmiy tadqiqot fondlariga murojaat qilmadi va barqaror ilmiy tadqiqot mavqeiga ega emas edi, lekin u doimo mRNK tadqiqotlarini talab qildi.

Kati Karito

mRNK vaktsinalarining paydo bo'lishida uchta muhim tugun mavjud.

Birinchi bosqichda u hujayra madaniyati orqali kerakli mRNK molekulasini ishlab chiqarishga muvaffaq bo'ldi, lekin u organizmdagi mRNK funktsiyasini bajarishda muammoga duch keldi: mRNKni sichqonchaga kiritgandan so'ng, u sichqonchaning immun tizimi tomonidan yutib yuboriladi.Keyin u Vaysman bilan uchrashdi.Ular mRNKni immun javobidan qochish uchun tRNKdagi psevdoridin deb nomlangan molekuladan foydalanganlar.[2].
Ikkinchi bosqichda, taxminan, 2000-yillarda, professor Piter Kullis lipidli nanotexnologiya LNPlarini genlarni o'chirish dasturlari uchun siRNKni in vivo jonli ravishda etkazib berishni o'rgandi [3][4].Weissman tashkiloti Kariko va boshqalar.LNP in vivo mRNKning mos tashuvchisi ekanligini va terapevtik oqsillarni kodlovchi mRNKni yetkazib berish uchun qimmatli vositaga aylanishi mumkinligini aniqladi va keyinchalik Zika virusi, OIV va o'smalarning oldini olishda tasdiqlandi [5] ][6][7][8].

Uchinchi bosqichda, 2010 va 2013 yillarda Moderna va BioNTech keyingi rivojlanish uchun Pensilvaniya Universitetidan mRNK sintezi bilan bog'liq patent litsenziyalarini ketma-ket olishdi.Katalin, shuningdek, 2013 yilda mRNK vaktsinalarini yanada rivojlantirish uchun BioNTech kompaniyasining katta vitse-prezidenti bo'ldi.

Bugungi kunda mRNK vaktsinalari yuqumli kasalliklar, o'smalar va astmada qo'llanilishi mumkin.Dunyo bo'ylab COVID-19 avj olgan taqdirda, mRNK vaktsinalari avangard rolini o'ynashi mumkin.

04
mRNK vaktsinasini COVID-19 da qo'llash istiqbollari

Global COVID-19 epidemiyasi bilan mamlakatlar epidemiyani jilovlash uchun vaktsina ishlab chiqish ustida qattiq ishlamoqda.Vaktsinaning yangi turi sifatida mRNK vaktsinasi yangi toj epidemiyasining paydo bo'lishida etakchi rol o'ynadi.Ko'pgina eng yaxshi jurnallar SARS-CoV-2 yangi koronavirusida mRNK roli haqida xabar berishgan (3-rasm).

3-rasm Yangi koronavirusning oldini olish uchun mRNK vaktsinalari haqida hisobot (NCBIdan)

Avvalo, ko'plab olimlar sichqonlarda yangi koronavirusga qarshi mRNK vaktsinasi (SARS-CoV-2 mRNK) tadqiqoti haqida xabar berishdi.Masalan: lipid nanozarrachalar bilan qoplangan-nukleozid bilan o'zgartirilgan mRNK (mRNA-LNP) vaktsinasi, bir dozali in'ektsiya kuchli turdagi 1 CD4+ T va CD8+ T hujayralari javoblarini, uzoq muddatli plazma va xotira B hujayralarining javoblarini hamda mustahkam va barqaror antikor reaktsiyasini keltirib chiqaradi.Bu mRNA-LNP vaktsinasi COVID-19[9][10] ga qarshi istiqbolli nomzod ekanligini ko'rsatadi.

Ikkinchidan, ba'zi olimlar SARS-CoV-2 mRNK va an'anaviy vaktsinalarning ta'sirini solishtirishdi.Rekombinant oqsil vaktsinalari bilan solishtirganda: mRNK vaktsinalari germinal markazga javob berish, Tfh faollashuvi, neytrallashtiruvchi antikor ishlab chiqarish, o'ziga xos xotira B hujayralari va uzoq umr plazma hujayralari [11] bo'yicha protein vaktsinalaridan ancha ustundir.

Keyin, SARS-CoV-2 mRNK vaktsinasiga nomzodlar klinik sinovlarga kirishganida, vaktsinani himoya qilishning qisqa muddati haqida xavotirlar paydo bo'ldi.Olimlar mRNK-RBD deb nomlangan nukleozidlar bilan modifikatsiyalangan mRNK vaktsinasining lipid-kapsullangan shaklini ishlab chiqdilar.Bitta in'ektsiya kuchli neytrallashtiruvchi antikorlar va hujayra reaktsiyalarini yaratishi mumkin va 2019-nCoV bilan kasallangan model sichqonlarini deyarli to'liq himoya qilishi mumkin, neytrallashtiruvchi antikorlarning yuqori darajasi kamida 6,5 ​​oy davomida saqlanadi.Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, mRNK-RBDning bir dozasi SARS-CoV-2 muammosidan uzoq muddatli himoya qiladi [12].
Shuningdek, olimlar BNT162b vaktsinasi kabi COVID-19 ga qarshi yangi xavfsiz va samarali vaktsinalar yaratish ustida ishlamoqda.Makakalar SARS-CoV-2 dan himoyalangan, pastki nafas yo'llarini virusli RNKdan himoya qilgan, yuqori kuchli antikorlar ishlab chiqargan va kasallikning kuchayish belgilarini ko'rsatmagan.Ikki nomzod hozirda I bosqich sinovlarida baholanmoqda va global II/III bosqich sinovlarida ham baholash davom etmoqda va ariza topshirishga yaqin turibdi [13].

05
Dunyoda mRNK vaktsinasining holati

Hozirgi vaqtda BioNTech, Moderna va CureVac mRNK terapiyasi bo'yicha dunyodagi yetakchi uchta yetakchi sifatida tanilgan.Ular orasida BioNTech va Moderna yangi toj vaktsinasini tadqiq qilish va ishlab chiqishda yetakchilik qilmoqda.Moderna mRNK bilan bog'liq dori-darmonlar va vaktsinalarni tadqiq qilish va ishlab chiqishga e'tibor qaratdi.mRNA-1273 COVID-19 III fazali sinov vaktsinasi kompaniyaning eng tez rivojlanayotgan loyihasidir.BioNTech shuningdek, mRNK dori-darmonlari va vaktsinalarini tadqiq qilish va ishlab chiqish bo'yicha dunyodagi etakchi kompaniya bo'lib, jami 19 ta mRNK dori/vaksinaga ega, ulardan 7 tasi klinik bosqichga kirgan.CureVac mRNK preparatlari/vaksinalarini tadqiq qilish va ishlab chiqishga e'tibor qaratib kelmoqda va dunyodagi birinchi kompaniya bo'lib, o'smalar, yuqumli kasalliklar va noyob kasalliklarga e'tibor qaratuvchi GMP-mos RNK ishlab chiqarish liniyasini tashkil etadi.

Tegishli mahsulotlar:RNaz inhibitori
Kalit so'zlar: miRNK vaktsinasi, RNK izolatsiyasi, RNK ekstraktsiyasi, RNaz inhibitori

Adabiyotlar: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H va boshqalar.Tollga o'xshash retseptorlar tomonidan RNK tan olinishini bostirish: nukleozid modifikatsiyasining ta'siri va RNKning evolyutsion kelib chiqishi [J].Immunitet, 2005, 23 (2): 165-175.
2. K Kariko, Muramatsu H, Welsh FA va boshqalar.Pseudouridinning mRNKga qo'shilishi translatsion sig'imi va biologik barqarorligi oshishi bilan yuqori nonimmunogen vektorni beradi[J].Molekulyar terapiya, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Liposoma texnologiyalaridagi so'nggi yutuqlar va ularning tizimli genlarni etkazib berish uchun qo'llanilishi [J].Dori vositalarini etkazib berish bo'yicha ilg'or sharhlar, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S va boshqalar.siRNK Terapevtikasining klinik tarjimasi uchun lipid nanopartikulyar texnologiyasi [J].Kimyoviy tadqiqotlar hisoblari, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden va boshqalar.Lipid nanozarrachalarida sichqonlarga turli yo'llar bilan yetkazilgan nukleozid bilan o'zgartirilgan mRNKning ekspression kinetikasi [J].Nazorat ostidagi nashrlar jurnali Nazorat ostidagi nashrlar jamiyatining rasmiy jurnali, 2015.6.Zika virusini bitta past dozali nukleozid bilan modifikatsiyalangan mRNK emlash [J] orqali himoya qilish.Tabiat, 2017, 543 (7644): 248-251,7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X va boshqalar.Keng neytrallashtiruvchi antikorlarni kodlaydigan nukleozid bilan o'zgartirilgan mRNKni kiritish insoniylashtirilgan sichqonlarni OIV-1 chaqiruvidan himoya qiladi [J].Tabiat aloqalari, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Chelik L va boshqalar.mRNK bilan kodlangan bispesifik antikorlar [J] tomonidan sichqonlarda katta o'smalarni yo'q qilish.Tabiat tibbiyoti, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ va boshqalar.COVID-19 [J] ga qarshi termostabil mRNK vaktsinasi.Hujayra, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA va boshqalar.Nukleozid bilan modifikatsiyalangan mRNK vaktsinalari bilan bitta emlash sichqonlarda SARS-CoV-2 ga qarshi kuchli hujayrali va gumoral immun javoblarni keltirib chiqaradi - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Kastao D, Atria DG va boshqalar.SARS-CoV-2 mRNK vaktsinalari neytrallashuvchi antikorlar [J] bilan bog'liq bo'lgan kuchli antigenga xos germinal markazning javoblarini kuchaytiradi.Immunitet, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S va boshqalar.Bir dozali mRNK vaktsinasi hACE2 transgen sichqonlarini SARS-CoV-2[J] dan uzoq muddatli himoya qiladi.Tabiat bilan aloqalar.13.Vogel AB, Kanevskiy I, Ye C va boshqalar.Immunogen BNT162b vaktsinalari rezus-makakalarni SARS-CoV-2[J] dan himoya qiladi.Tabiat, 2021: 1-10.