Manba: Medical Micro
COVID-19 avj olgandan so'ng, ikkita mRNK vaktsinasi tezda marketing uchun tasdiqlandi, bu nuklein kislotasi preparatlarini ishlab chiqishga ko'proq e'tibor qaratdi.So'nggi yillarda blokbaster dori vositalariga aylanish potentsialiga ega bo'lgan bir qator nuklein kislota preparatlari yurak va metabolik kasalliklar, jigar kasalliklari va turli xil noyob kasalliklarni qamrab olgan klinik ma'lumotlarni nashr etdi.Nuklein kislota preparatlari keyingi kichik molekulali dorilar va antikor preparatlariga aylanishi kutilmoqda.Uchinchi yirik dori turi.
Nuklein kislotali dorilar toifasi
Nuklein kislota ko'plab nukleotidlarning polimerizatsiyasi natijasida hosil bo'lgan biologik makromolekulyar birikma bo'lib, hayotning eng asosiy moddalaridan biridir.Nuklein kislota preparatlari turli funktsiyalarga ega bo'lgan turli xil oligoribonukleotidlar (RNK) yoki oligodeoksiribonukleotidlar (DNK) bo'lib, ular kasallikni keltirib chiqaradigan maqsadli genlarga yoki gen darajasidagi kasalliklarni davolash uchun maqsadli mRNKlarga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin.
▲DNK dan RNK ga oqsilga sintez jarayoni (Rasm manbai: bing)
Hozirgi vaqtda asosiy nuklein kislota preparatlariga antisens nuklein kislotasi (ASO), kichik interferent RNK (siRNK), mikroRNK (miRNK), kichik faollashtiruvchi RNK (saRNK), messenjer RNK (mRNK), aptamer va ribozim kiradi., Antikor nuklein kislotasi konjugatsiyalangan dorilar (ARC) va boshqalar.
So'nggi yillarda mRNKdan tashqari boshqa nuklein kislota preparatlarini tadqiq qilish va ishlab chiqishga ham ko'proq e'tibor qaratildi.2018 yilda dunyodagi birinchi siRNK preparati (Patisiran) tasdiqlandi va u LNP yetkazib berish tizimidan foydalanadigan birinchi nuklein kislotali preparat bo'ldi.So'nggi yillarda nuklein kislotali dori vositalarining bozor tezligi ham tezlashdi.Faqat 2018-2020 yillarda 4 ta siRNA preparati mavjud, uchta ASO preparati tasdiqlangan (FDA va EMA).Bundan tashqari, Aptamer, miRNK va boshqa sohalarda ham klinik bosqichda ko'plab dorilar mavjud.
Nuklein kislotali preparatlarning afzalliklari va muammolari
1980-yillardan boshlab, maqsadli yangi dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqish asta-sekin kengayib bordi va ko'plab yangi dori vositalari kashf etildi;An'anaviy kichik molekulali kimyoviy preparatlar va antikor preparatlari maqsadli oqsillarni bog'lash orqali farmakologik ta'sir ko'rsatadi.Maqsadli oqsillar fermentlar, retseptorlar, ion kanallari va boshqalar bo'lishi mumkin.
Kichik molekulali preparatlar oson ishlab chiqarish, og'iz orqali yuborish, yaxshiroq farmakokinetik xususiyatlar va hujayra membranalari orqali oson o'tish afzalliklariga ega bo'lsa-da, ularning rivojlanishi maqsadning dori qobiliyatiga (va maqsadli oqsilning tegishli cho'ntak tuzilishi va hajmiga ega yoki yo'qligi) ta'sir qiladi., Chuqurlik, qutblanish va boshqalar);Nature2018-dagi maqolaga ko'ra, inson genomi tomonidan kodlangan ~ 20 000 oqsildan atigi 3000 tasi dori-darmon bo'lishi mumkin va faqat 700 tasida tegishli dorilar ishlab chiqilgan (Asosan kichik molekulali kimyoviy moddalarda).
Nuklein kislotali preparatlarning eng katta afzalligi shundaki, nuklein kislotaning asosiy ketma-ketligini o'zgartirish orqali turli xil dorilar ishlab chiqilishi mumkin.An'anaviy protein darajasida ishlaydigan dorilar bilan taqqoslaganda, uning rivojlanish jarayoni oddiy, samarali va biologik jihatdan o'ziga xosdir;genomik DNK darajasidagi davolash bilan solishtirganda, nuklein kislota preparatlari genlarning integratsiyalashuvi xavfiga ega emas va davolash vaqtida yanada moslashuvchan.Agar davolanish kerak bo'lmasa, preparatni qabul qilishni to'xtatish mumkin.
Nuklein kislotali preparatlar yuqori o'ziga xoslik, yuqori samaradorlik va uzoq muddatli ta'sir kabi aniq afzalliklarga ega.Biroq, ko'plab afzalliklar va tezlashtirilgan rivojlanish bilan nuklein kislota preparatlari ham turli qiyinchiliklarga duch kelmoqda.
Ulardan biri nuklein kislota preparatlarining barqarorligini oshirish va immunogenlikni kamaytirish uchun RNK modifikatsiyasi.
Ikkinchisi - nuklein kislota o'tkazish jarayonida RNKning barqarorligini ta'minlash uchun tashuvchilarni ishlab chiqish va nuklein kislota preparatlarini maqsadli hujayralar / maqsadli organlarga erishish;
Uchinchisi, dori vositalarini yetkazib berish tizimini takomillashtirish.Past dozalarda bir xil ta'sirga erishish uchun dori vositalarini etkazib berish tizimini qanday yaxshilash kerak.
Nuklein kislota preparatlarini kimyoviy modifikatsiya qilish
Ekzogen nuklein kislota preparatlari rol o'ynash uchun tanaga kirish uchun ko'plab to'siqlarni engib o'tishlari kerak.Bu to'siqlar nuklein kislotali preparatlarni ishlab chiqishda ham qiyinchiliklar tug'dirdi.Biroq, yangi texnologiyalarning rivojlanishi bilan ba'zi muammolar allaqachon kimyoviy modifikatsiya orqali hal qilingan.Yetkazib berish tizimi texnologiyasidagi yutuq esa nuklein kislotali dorilarni ishlab chiqishda muhim rol o'ynadi.
Kimyoviy modifikatsiya RNK preparatlarining endogen endonukleazlar va ekzonukleazlar tomonidan degradatsiyaga qarshi turish qobiliyatini oshirishi va dorilarning samaradorligini sezilarli darajada oshirishi mumkin.siRNK preparatlari uchun kimyoviy modifikatsiya, shuningdek, maqsaddan tashqari RNK faolligini kamaytirish uchun ularning antisens zanjirlarining selektivligini oshirishi va etkazib berish qobiliyatini oshirish uchun fizik va kimyoviy xususiyatlarni o'zgartirishi mumkin.
1. Shakarning kimyoviy modifikatsiyasi
Nuklein kislotasi preparatining rivojlanishining dastlabki bosqichida ko'plab nuklein kislota birikmalari in vitroda yaxshi biologik faollik ko'rsatdi, ammo ularning in vivo faolligi sezilarli darajada kamaygan yoki butunlay yo'qolgan.Asosiy sabab shundaki, o'zgartirilmagan nuklein kislotalar organizmdagi fermentlar yoki boshqa endogen moddalar ta'sirida oson parchalanadi.Shakarning kimyoviy modifikatsiyasi asosan shakarning 2 pozitsiyali gidroksilini (2'OH) metoksi (2'OMe), ftor (F) yoki (2'MOE) ga o'zgartirishni o'z ichiga oladi.Ushbu modifikatsiyalar faollik va selektivlikni muvaffaqiyatli oshirishi, maqsaddan tashqari ta'sirlarni kamaytirishi va nojo'ya ta'sirlarni kamaytirishi mumkin.
▲ Shakarning kimyoviy modifikatsiyasi (rasm manbai: 4-ma'lumotnoma)
2. Fosfor kislotasi skeletining modifikatsiyasi
Fosfat magistralining eng ko'p qo'llaniladigan kimyoviy modifikatsiyasi fosforotioatdir, ya'ni nukleotidning fosfat magistralidagi ko'prik bo'lmagan kislorod oltingugurt bilan almashtiriladi (PS modifikatsiyasi).PS modifikatsiyasi nukleazlarning degradatsiyasiga qarshi turishi va nuklein kislota preparatlari va plazma oqsillarining o'zaro ta'sirini kuchaytirishi mumkin.Bog'lanish qobiliyati, buyrak klirensi tezligini kamaytiradi va yarim yemirilish davrini oshiradi.
▲Fosforotioatning o'zgarishi (rasm manbai: 4-ma'lumotnoma)
PS nuklein kislotalar va maqsadli genlarning yaqinligini kamaytirishi mumkin bo'lsa-da, PS modifikatsiyasi ko'proq hidrofobik va barqarordir, shuning uchun u hali ham kichik nuklein kislotalar va antisens nuklein kislotalari bilan aralashishda muhim modifikatsiya hisoblanadi.
3. Ribozaning besh a'zoli halqasining modifikatsiyasi
Ribozaning besh a'zoli halqasining modifikatsiyasi uchinchi avlod kimyoviy modifikatsiyasi deb ataladi, jumladan ko'prikli nuklein kislotasi bilan qulflangan nuklein kislotasi BNA'lari, peptid nuklein kislotasi PNA, fosforodiamid morfolino oligonükleotid PMO, bu modifikatsiyalar nuklein kislotalarning dori vositalariga chidamliligini, o'ziga xosligini oshirishi va boshqalar.
4. Boshqa kimyoviy modifikatsiyalar
Nuklein kislotasi preparatlarining turli ehtiyojlariga javoban, tadqiqotchilar odatda nuklein kislota preparatlarining barqarorligini oshirish uchun asoslar va nukleotid zanjirlarida modifikatsiya va o'zgarishlarni amalga oshiradilar.
Hozirgacha FDA tomonidan tasdiqlangan barcha RNK-maqsadli dorilar kimyoviy modifikatsiyani qo'llab-quvvatlovchi kimyoviy muhandislik RNK analoglaridir.Muayyan kimyoviy modifikatsiya toifalari uchun bir ipli oligonukleotidlar faqat ketma-ketlikda farqlanadi, lekin ularning barchasi bir xil fizik va kimyoviy xususiyatlarga ega va shuning uchun umumiy farmakokinetik va biologik xususiyatlarga ega.
Nuklein kislotali preparatlarni yetkazib berish va yuborish
Faqat kimyoviy modifikatsiyaga tayanadigan nuklein kislota preparatlari hali ham qon aylanishida tez parchalanadi, maqsadli to'qimalarda to'planishi oson emas va sitoplazmadagi ta'sir joyiga etib borish uchun maqsadli hujayra membranasiga samarali kirib borish oson emas.Shuning uchun etkazib berish tizimining kuchi kerak.
Hozirgi vaqtda nuklein kislota dori vektorlari asosan virusli va virusli bo'lmagan vektorlarga bo'linadi.Birinchisi adenovirus bilan bog'liq virus (AAV), lentivirus, adenovirus va retrovirus va boshqalarni o'z ichiga oladi. Ularga lipid tashuvchilar, pufakchalar va shunga o'xshashlar kiradi.Sotilgan dorilar nuqtai nazaridan, virusli vektorlar va lipid tashuvchilar mRNK dori vositalarini etkazib berishda etukroq, kichik nuklein kislota preparatlari esa ko'proq tashuvchilar yoki lipozomalar yoki GalNAc kabi texnologik platformalardan foydalanadi.
Bugungi kunga kelib, nukleotid terapiyasining aksariyati, shu jumladan deyarli barcha tasdiqlangan nuklein kislota preparatlari ko'zlar, orqa miya va jigar kabi mahalliy darajada qo'llaniladi.Nukleotidlar odatda yirik gidrofil polianionlar bo‘lib, bu xususiyat ular plazma membranasidan oson o‘ta olmasligini bildiradi.Shu bilan birga, oligonukleotidga asoslangan terapevtik preparatlar odatda qon-miya to'sig'ini (BBB) kesib o'ta olmaydi, shuning uchun markaziy asab tizimiga (CNS) etkazib berish nuklein kislotasi preparatlari uchun navbatdagi qiyinchilikdir.
Shuni ta'kidlash kerakki, nuklein kislotalar ketma-ketligini loyihalash va nuklein kislotalarni modifikatsiyalash hozirgi vaqtda ushbu soha tadqiqotchilarining diqqat markazida.Kimyoviy modifikatsiya, kimyoviy modifikatsiyalangan nuklein kislota, tabiiy bo'lmagan nuklein kislotalar ketma-ketligini loyihalash yoki takomillashtirish, nuklein kislota tarkibi, vektor konstruktsiyasi, nuklein kislota sintez usullari va boshqalar uchun. Texnik mavzular, odatda, patentga ega bo'lgan talabnoma sub'ektlari hisoblanadi.
Misol tariqasida yangi koronavirusni olaylik.Uning RNKsi tabiatda tabiiy shaklda mavjud bo'lgan modda bo'lganligi sababli, "yangi koronavirus RNKsi" ning o'ziga patent berilmaydi.Ammo, agar ilmiy tadqiqotchi birinchi marta yangi koronavirusdan texnologiyada ma’lum bo‘lmagan RNK yoki parchalarni ajratib olsa yoki ajratib olsa va uni qo‘llasa (masalan, uni vaksinaga aylantirsa), u holda nuklein kislotaga ham, vaksinaga ham qonun hujjatlariga muvofiq patent huquqi berilishi mumkin.Bundan tashqari, yangi koronavirusni tadqiq qilishda sun'iy ravishda sintez qilingan nuklein kislota molekulalari, masalan, primerlar, zondlar, sgRNK, vektorlar va boshqalar patentlanadigan ob'ektlardir.
Yakunlovchi fikrlar
An'anaviy kichik molekulali kimyoviy preparatlar va antikor preparatlari mexanizmidan farqli o'laroq, nuklein kislota preparatlari dori kashfiyotini oqsillardan oldin genetik darajaga qadar kengaytirishi mumkin.Ko'rsatkichlarning uzluksiz kengayishi va etkazib berish va modifikatsiyalash texnologiyalarining doimiy takomillashtirilishi bilan nuklein kislotali preparatlar ko'proq kasal bemorlarni ommalashtirishi va kichik molekulali kimyoviy preparatlar va antikor preparatlaridan keyin haqiqatan ham portlovchi mahsulotlarning yana bir toifasiga aylanishini taxmin qilish mumkin.
Malumot materiallari:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotporemosis/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Hikmat ustasi."Nuklein kislotali dorilarning patentga layoqatliligini tahlil qilish"
4. CICC: nuklein kislota preparatlari, vaqt keldi
Tegishli mahsulotlar:
Mouse Tail Direct PCR to'plami
Animal Tissue Direct PCR to'plami
Yuborilgan vaqt: 24-sentyabr, 2021-yil
